Diabetes Mellitus

CONCEPTO, CLASIFICACION Y CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE LA DIABETES MELLITUS.

La Diabetes Mellitus (Dm) se describe como un desorden metabólico de etiología múltiple que se caracteriza por hiperglucemia crónica y trastornos en el metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas como consecuencia de defectos en la secreción y/o acción de la insulina o de ambos.

En la patogenia de la DM están envueltos varios procesos que incluyen la  destrucción de las células ß del páncreas con la consiguiente deficiencia insulínica y otros que se derivan de la resistencia a la acción de esta hormona.  La deficiente acción de la insulina sobre el tejido diana, debida a la insensibilidad o falta de insulina es la causante de la anormalidad en el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y grasas.

Este desequilibrio metabólico mantenido puede producir cambios progresivos que llevan al desarrollo de complicaciones a largo plazo como son la retinopatía diabética, segunda causa de ceguera en el mundo; la neuropatía periférica que puede provocar, entre otros riesgos,  úlceras, mal perforante plantar y articulación de Charcot y ser causa de amputaciones en miembros inferiores, la neuropatía autonómica incluyendo la disfunción sexual eréctil y la nefropatía diabética que en su fase terminal conduce a la insuficiencia renal aguda, a todo lo cual se añade la mayor frecuencia de enfermedad cardiovascular, vascular periférica y cerebrovascular en la población diabética.

Los síntomas clásicos de la DM son la polidpsia (mucha sed), poliuria (aumento de la orina), polifagia (mucha hambre), visión borrosa y pérdida de peso.  En su forma más severa, al debut de la DM puede presentarse la cetoacidosis o un estado hiperosmolar no cetócico que, en su desarrollo, pueden conducir al coma y, en caso de no aplicarse el tratamiento efectivo, llevar a la muerte.  Pero, frecuentemente hay ausencia de síntomas o su presencia no es marcada y la hiperglucemia con sus consecuentes cambios orgánicos y funcionales es el único elemento mantenido durante el período precedente al diagnóstico. 

CLASIFICACION DE LA DIABETES

Los nuevos criterios para el diagnóstico y clasificación de la DM fueron desarrollados casi simultáneamente por un comité de Expertos de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y por el Comité Asesor de la Organización Mundial de la Salud (OMS).  La clasificación se basa fudamentalmente en su etiología y características fisiopatológicas, clasificándola en cuatro tipos fundamentales:

1.    DM Tipo 1 (la destrucción de las células β habitualmente conducen a la deficiencia absoluta de insulina)                  

a) mediada por proceso inmune

b) idiopática 

2.  DM Tipo 2 (puede establecerse desde una predominante  resistencia a la insulina con una deficiencia insulínica relativa hasta un predominante defecto secretor de insulina con resistencia a la insulina)

3.  Otros tipos específicos

A)   Defecto genético de la función de las células β

1.    Cromosoma 12.HNF-1α (Mody 3);

2.    Cromosoma   7 glucokinasa (Mody 2);

3.    Cromosoma 20 HNF - 4α (Mody 1);

4.    DNA mitocondrial;

5.    Otros.

B)   Defecto genético de la acción de la insulina

1.    Resistencia a la insulina tipo A,

2.    Leprechaunismo,

3.    Síndrome Rabson-Mendenhall,

4.    Diabetes lipoatrófica,

5.    Otras.

C)   Enfermedades del páncreas exocrino

1.    Pancreatitis,

2.    Trauma/pancreatectomía,

3.    Neoplasias,

4.    Fibrosis quística,

5.    Hemocromatosis,

6.    Pancreatopatía fibrocalculosa,

7.    Otras.

D)   Endocrinopatías

1.    Acromegalia,

2.    Síndrome de Cushing,

3.    Glucagonoma,

4.    Feocromositoma,

5.    Hipertiroidismo,

6.    Somatostatinoma,

7.    Aldosteronoma,

8.    Otras.

E)   Inducida por drogas o sustancias químicas:

1.    Vacor,

2.    Pentamidine,

3.    Acido nicotínico,

4.    Glucocorticoides,

5.    Hormona tiroidea,

6.    Diazoxide,

7.    Agonista β adrenérgico,

8.    Tiazidas,

9.    Dilantin,

10. α interferón 

11. Otros. .

F)   Infecciones:

1.    Rubéola congénita,

2.    Citomegalovirus,

3.    Otras

G)   Formas no comunes de Diabetes inmunomediadas.

1.    Síndrome del hombre rígido “Stiff-man”,

2.    Anticuerpo antireceptores de la insulina,

3.    Otros.

H)   Otros síndromes genéticos asociados con la DM.

1.    Síndrome de Down,

2.    Síndrome de Klinefelter,

3.    Síndrome  de Turner,

4.    Síndrome de Wolfram’s,

5.    Ataxia de Friedreich,

6.    Corea de Huntington,

7.    Síndrome Lawrence Monn Beidel,

8.    Distrofia miotónica,

9.    Porfiria,

10. Síndrome de Prader Willi,

11. Otros.

4.  Diabetes gestacional;

DM 1 de causa autoinmune.- En la DM tipo 1 las células β se destruyen, lo que conduce a la deficiencia absoluta de insulina.  Este tipo de DM, previamente denominada como insulino dependiente, tipo 1 o diabetes de debut juvenil es una forma resultante de un proceso inmunomediado de destrucción de las células β del

pancreas que tiene múltiples predisposiciones genéticas y está también relacionado con factores ambientales, aún pobremente definidos. Los marcadores de la insulinodestrucción de la célula β incluyen anticuerpos a los islotes (ICAs), anticuerpos a la insulina (IAAs), anticuerpos a la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD65) y anticuerpos a la Tirosinasa fosfatasa IA-2 y IA-2β.  Uno o más de estos anticuerpos están presentes en el 85-90% de los individuos que son detectados con hiperglucemia inicialmente.  También existe una marcada asociación con determinados complejos de histocompatibilidad (HLA) unido a genes DQA y B lo que es influido por los genes DRB. Estos alelos HLA DR/DA pueden predisponer o proteger el desarrollo de la DM.  En esta forma de Diabetes el ritmo de destrucción de las células β es bastante variable siendo más rápidos en niños y jóvenes, algunos de los cuales presentan una cetoacidosis como primera expresión de la enfermedad y otros se inician con una moderada hiperglucemia en ayunas que puede progresar rápidamente a hiperglucemia severa y/o cetosis en presencia de infecciones u otro estrés.  En todos estos casos se hace necesaria la terapia insulínica para que el paciente sobreviva.  Sin embargo, existe un grupo (particularmente adultos) que puede mantener una función residual suficiente de células  β que les previene de la cetoacidosis por muchos años.  Es  una forma de presentación de lenta progresión, que inicialmente puede no requerir insulina o tener largos períodos de remisión, durante los cuales no requieren de la terapia insulínica y tiende a manifestarse en etapas tempranas de la vida del adulto evidenciándose por bajos niveles de péptido C..  Estos son los casos que algunos ubican en el grupo denominado como Diabetes autoinmune latente del adulto (LADA).  Si bien son raros los pacientes obesos que presentan este tipo de diabetes, la presencia de obesidad no es incompatible con el diagnóstico.  Estos pacientes son propensos a otros desoórdenes autoinmunes como enfermedad de Graves, hashimoto, Tiroiditis, vitiligo y anemia perniciosa.

DM tipo 1 idiopática.- Existe otra forma de DM tipo 1 que no está mediada por autoinumidad, no se asocia a los antígenos HLA ni tiene una etiología conocida y que su grado de deficiencia a la insulina es variable.  Si bien este grupo reúne a la minoría de las personas con DM tipo 1, tiene un fuerte factor hereditario y  entre ellos se destacan aquellos de origen africano y asiático. 

La DM tipo 2, previamente referida como diabetes no insulino dependiente, o de debut en el adulto,  se presenta con deficiencia de producción de la insulina y una variación de grados de resistencia a la insulina.  Puede manifestarse desde un predominio de resistencia a la insulina con deficiencia relativa de su producción hasta un predominio de defecto secretorio acompañado de insulino resistencia. El exceso de peso corporal sugiere la presencia de resistencia a la insulina mientras que la pérdida de peso sugiere una reducción progresiva en la producción de esta hormona.  Aunque este tipo de DM se presenta generalmente en personas adultas, no sólo no se excluye su presencia en niños y adolescentes sino que en los últimos tiempos se ha notado un aumento de su frecuencia en estos grupos de edades.  Probablemente existen múltiples causas que interactúan en el desarrollo de este tipo de DM y se espera que su prevalencia disminuya en el futuro pues la identificación del proceso patogénico y el defecto genético permitirán la definitiva subclasificación de los tipos de Dm.  La mayoría de los diabéticos tipo 2 son obesos, condición que causa “per se” algún grado de resistencia a la insulina.  Algunos pacientes que no pueden ser clasificados como obesos, según los tradicionales criterios basados en el peso corporal, presentan un predominio de distribución de la grasa corporal  en la región abdominal.  En este tipo de DM, rara vez aparece – de manera espontánea- una cetoacidosis; si aparece, ocurre asociada a estrés o enfermedad asociada. Pueden encontrarse niveles normales o elevados de insulina y los mayores niveles de glucemia se asocian a altos niveles de insulina con una función normal de las células β y una secreción de insulina defectuosa.  Si bien la resistencia a la insulina puede mejorar con la pérdida de peso y/o el control de la glucemia, raramente regresa a un estado normal.  El diagnóstico de la DM tipo 2 generalmente es tardío pues el desarrollo gradual de la hiperglucemia y los primeros estadíos de la enfermedad transita sin que las personas perciban los síntomas y signos clásicos.  Por otra parte, es un grupo que presenta aumentado el riesgo de desarrollar complicaciones macro y microvasculares,    El riesgo de desarrollar una DM tipo 2 aumenta con la edad, la presencia de obesidad y el sedentarismo y su prevalencia es más frecuente en mujeres con diabetes gestacional previa, personas con hipertensión arterial e individuos con dislipidemias,  Si bien el factor genético de este tipo de DM no está claramente definido si está reconocida su fuerte predisposición genética, mayor que en la forma autoinmune de la DM tipo 1.  

Otros tipo específicos de DM.  Constituye un nuevo grupo que aglutina un considerable número de trastornos específicos. 

a)    Defecto genético de la función de las células β. Su inicio, generalmente se caracteriza por una hiperglucemia moderada y en edades tempranas (<25 años), con una secreción insulínica alterada pero sin ningún o mínimo defecto en la acción de la insulina y con un patrón de herencia autosómica dominante.   Primeramente fueron referidos como “diabetes de la madurez en personas jóvenes” (MODY),  Hasta la fecha se han identificado anormalidades en tres locus genéticos en diferentes cromosomas.  La forma más común está asociada con una mutación sobre el cromosoma 12, factor de transcripción hepática referida como un factor nuclear del hepatocito (HNF) - 1α.  Existe una segunda forma asociada con una mutación del gen de la Glucokinasa sobre el cromosoma 7p que produce un defecto molecular de la glucokinasa.  Como quiera que la glucokinasa  convierte la glucosa a glucosa – 6- fosfato, estimulando así la secreción de insulina por las células β y sirviendo como sensor de la glucosa a causa del defecto en el gen de la glucokinasa se necesitarían elevados niveles de glucosa para alcanzar niveles normales de secreción de insulina.  Una tercera forma está asociada con una mutación en el gen  HNF4α sobre el cromosoma 20q.  El HNF4α es un factor de trascripción envuelto en la regulación de la expresión de HNF1α. Todavía se desconoce l defecto genético de un importante número de individuos que tienen una expresión clínica similar.  Se ha encontrado el punto de mutación en el DNA mitocondrial  asociado con DM y sordera.  La mutación más común ocurre en la posición 3243 en el gen RNA leucina, que lleva a una transición A a G.  La anomalía genética que resulta de la incapacidad de convertir proinsulina en insulina ha sido identificada en algunas familias, heredando el rasgo como un patrón autosómico dominante y presentando una intolerancia a la glucosa moderada.  De manera similar, se ha identificado la producción de moléculas mutantes de insulina con un transporte al receptor dañado en algunas familias, asociada con una herencia autosómica con metabolismo normal o moderadamente dañado de la glucosa. 

b) Defecto genético de la acción de la insulina

También existen causas infrcuentes de Diabetes, como resultado de anomalías de la acción de la insulina.  El metabolismo anormal asociado con mutaciones del receptor de la insulina puede ir desde una hiperinsulinemia y moderada hiperglucemia hasta hiperglucemias severas, En algunos casos puede presentarse acantosis nigricans y en algunas mujeres se asocia a signos de virilización y ovarios poliquísticos., considerándose en el pasado como tipo A de insulino resistencia, leprechaunismo y Síndrome de Rabson-Mendenhall que son dos síndromes pediátricos con mutación en el gen del receptor insulínico con la subsecuente alteración en la función del receptor a la insulina y extrema resistencia a la misma.  El primero presenta alteraciones faciales características y generalmente tiene una evolución fatal en la infancia, mientras el segundo está asociado con anormalidades dentarias y de las uñas e hiperplasia de la glándula pineal.  En los casos con diabetes lipoatrófica e insulino resistente, al no quedar demostradas alteraciones en la estructura y función del receptor de la insulina, se asume que la lesión resida en la vía de la señal de transducción postreceptor.  

c)    Enfermedades del páncreas exocrino

Se consideran enfermedades del páncreas exocrino cualquier proceso que provoque diabetes por daños difusos del páncreas.  Pueden ser adquiridos: pancreatitis, trauma, infección,  pancreatectomía y carcinoma pancreático. A excepción de este último, el daño pancreático debe ser extenso para que se produzca la DM. Sin embargo, el adenocarcinoma que envuelve sólo una pequeña porción del páncreas puede estar asociado a la DM.  Esto implica otros mecanismos más que la simple reducción de la masa de células β; si la fibrosis quística y la hemocromatosis  es lo suficientemente extensa, el daño de las células β repercute sobre la secreción de insulina.  La pancreatopatía fibrocalculosa puede acompañarse de dolor abdominal irradiado a la espalda, calcificaciones pancreáticas detectable a los Rayos X, fibrosis y calcificaciones pancreáticas en los conductos exocrinos del páncreas que suelen encontrarse en la autopsia.

d)    Endocrinopatías

Algunas hormonas (Ej: hormona del crecimiento, cortisol, glucagón, epinefrina) antagonizan la acción de la insulina y en cantidades aumentadas como ocurre en el caso de la acromegalia, el síndrome de Cushing, el glucagonoma y el feocromositoma) pueden causar DM.  Generalmente, esto ocurre en individuos con pre existencia de defectos  en la secreción de insulina y habitualmente se resuelve la hiperglucemia cuando se modifica el exceso de producción hormonal.  La hipokaliemia producida por el somatostatinoma y el aldosteronoma también pueden causar diabetes, al menos en parte, por inhibir la secreción de insulina y la hiperglucemia se resuelve una vez movilizado el tumor.

e)    Inducida por drogas o sustancias químicas

Muchas drogas pueden dañar la secreción de insulina.  Estas drogas pueden no causar la DM por sí misma pero la precipitan en individuos con resistencia a la insulina.  En tales casos, la clasificación no es clara porque la secuencia o importancia relativa de la disfunción celular y la resistencia a la insulina es deconocida.  Ciertas toxinas como el vacor (veneno de ratas) y la pentamidine endovenosa puede destruir permanentemente las células β aunque tal reacción es generalmente rara.  Hay drogas y hormonas que pueden alterar la acción de la insulina como por ejemplo el ácido nicotínico y los glucocorticoides.  Algunos pacientes han desarrollado una DM asociada con determinación de anticuerpos anti-islotes y, en ciertas instancias con deficiencia insulínica severa, después de haber recibido tratamiento con α interferón. 

f)     Infecciones

Ciertas   infecciones   virales   han   sido   asociadas  con destrucción de las

células β.  Así se ha encontrado diabetes en pacientes que desarrollaron Rubéola congénita, presentando la mayoría de estos pacientes HLA y marcador inmunológico característico de la DM tipo 1.  En adición, virus coxsackies B, citomegalovirus, adenovirus y el de la parotiditis han sido implicados en la inducción de DM.

g)    Formas no comunes de DM inmunomediadora.

Hay dos condiciones conocidas con esta categoría y otras que ocurren aparentemente.  El síndrome Stiffman (hombre rígido) que es un desorden autoinmune del sistema nervioso central caracterizado por rigidez de los músculos del eje veretebral como espasmo doloroso.  Generalmente, los pacientes  presentan altos títulos de anticuerpos anti GAD y aproximadamente una tercera parte de ellos desarrolla DM.  Los anticuerpos anti receptor insulínico pueden causar DM por acarrear los mismos al receptor de insulina, bloqueando el acarreamiento de insulina a su receptor en el tejido diana.  Sin embargo, en algunos caosis, estos anticuerpos pueden activar con un agonista a la insulina después de conducidos al receptor y pueden por tanto causar hipoglucemia.  Los anticuerpos antireceptores a la insulina se encuentran ocasionalmente en pacientes con lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes así como en otros estados de resistencia extrema a la insulina presentando con frecuencia acntosis nigricans.  Este  síndrome fue denominado en el pasado como Insulino resistencia tipo B.

h)   Otros síndromes genéticos asociados a la DM

Muchos síndromes genéticos están acompañados por una aumentada incidencia de la DM.  Incluyen las anormalidades cromosómicas de los Síndromes de Down,  Klinnefelter, Turner, Wolfran.  Manifestaciones adicionales incluyen Diabetes insípida, hipogonadismo, atrofia óptica y sordera.

Por último la diabetes gestacional se define como una alteración del metabolismo de los hidratos de carbono, de severidad variable, que se inicia o reconoce por primera vez durante un embarazo, independientemente de que requiera terapia insulínica o no y de que la alteración desaparezca o no después del embarazo.  Tampoco excluye la posibilidad de que la alteración metabólica haya estado presente antes de la gestación y, por su importancia, es abordada detalladamente en  capítulo aparte.   

La clasificación, adicionalmente, incluye la posibilidad de describir la etapa de su historia natural en la cual se encuentra inserta la persona.  Esto se describe gráficamente como una matriz donde un eje refleja el tipo de diabetes y el otro, las diferentes etapas (Cuadro 1).

Los principales cambios entre la nueva clasificación y la utilizada hasta el momento son:

-          Dado que la DM en cualquiera de sus formas puede hacer que el paciente requiera tratamiento insulínico en alguno de los estadíos de la enfermedad, la terapia insulínica no puede representar por si misma un elemento clasificatorio.

-          Los términos tipo1 y tipo 2 deben expresarse en números arábigos.

-          La DM tipo 2 que resulta de la insulino resistencia con un defecto secretorio a la insulina constituye el grupo más prevalente.

-          Queda eliminada la categoría clínica de “Diabetes debida a malnutrición”.

-          La pancreatopatía fibrocalculosa ha sido reclasificada como una enfermedad exocrina del páncreas que puede producir diabetes.}

-          El estadío de tolerancia a la glucosa alterada (TGA) se mantiene bajo la denominación de glucemia en ayunas alterada (GAA).

DIAGNOSTICO DE LA DM

El diagnóstico de la DM podrá establecerse bajo los siguientes criterios, aplicables a todos los grupos de edades:

·         Presencia de los síntomas clásicos más una glucemia casual con resultados > a 11,1mmol/l  (200 mg/dl).

·         Niveles de glucemia en ayunas >  a 7 mmol/l ( 126 mg/dl

·         Niveles de glucemia > a 11,1mmol/l (200 mg/dl) dos horas después de una sobrecarga de glucosa durante una Prueba de Tolerancia  a la glucosa oral (PTGO).

Los valores para el diagnóstico de DM y otras categoría de hiperglucemia se observan en el cuadro 2.

La glucemia en ayunas es la prueba más sencilla para el diagnóstico de la DM y la recomendada para su pesquisaje en personas asintomáticas.

Para la PTGO se procederá de la forma siguiente:

1.    Durante los 3 días precedentes a la PTGO se evitarán restricciones dietéticas en el paciente (debe garantizarse un consumo mínimo de 150g diarios de hidratos de carbono).

2.    También deben evitarse cambios en la actividad física habitual, durante los 3 días precedentes a la prueba.

3.    La noche anterior a la prueba debe ingerirse un contenido de 30-50 g de carbohidratos.

4.    Se interrumpirá, al menos 12 horas antes de la prueba,  el consumo de medicamentos que puedan alterar el valor de la glucemia.

5.    El paciente debe mantener un ayuno de 8 a 14 horas anterior a la prueba (Puede tomar agua).

6.    Se realiza una extracción de sangre en ayunas.

7.    Se dará al paciente, por vía oral y en un período no mayor de 5 minutos, 75g de glucosa diluidos en 300 ml de agua a temperatura ambiente (natural o saborizada) y se realizará una nueva extracción dos horas después de esa ingestión.

8.    El paciente se mantendrá en reposo y sin fumar (si es fumador) en el período intermedio entre las dos extracciones.

9.    Debe consignarse si hay presencia de infecciones o enfermedad intercurrente el día de la prueba.

Indicaciones de la PTGO:

1.    Cada 3 años en personas mayores de 45 años

2.    Una vez al año en personas con uno o más de los siguientes factores de riesgo:

-          Indice de masa corporal (IMC) > 27 kg m² o menos si hay obesidad abdominal.

-          Familiares diabéticos de primer grado de consanguinidad.

-          Reciente migración urbana en personas de procedencia rural.

-          Antecedentes obstétricos de diabetes gestacional y/o macrosomía (peso del feto al nacer > 4 kg).

-          Antecedentes de alteraciones previas a la glucosa.

-          Personas menores de 50 años de edad con presencia de enfermedad coronaria.

-          Personas hipertensas con niveles de triglicéridos > 150 mg/dl y HDL Colesterol > 35 mg/dl.

Esta prueba se utiliza excepcionalmente en niños, cuando existen evidencias clínicas sin que hayan sido corroboradas por las cifras de glucemia en ayunas.  La carga de glucosa en niños se calculará sobre 1.75g/kg de peso sin exceder a 75g en total.  No debe utilizarse en pacientes que reciban inhibidores de la proteasa pues  se obtienen resultados falso positivos. 

No obstante, los requerimientos  para el diagnóstico y confirmación de la DM difieren de una persona a otra.    El diagnóstico  de la DM en un individuo asintomático no debe establecerse sobre las bases de una única determinación de los valores de Glucemia; es necesario al menos una nueva determinación bien sea en ayunas o mediante una PTGO.  Si el resultado de esta última fuera normal o limítrofe, debe mantenerse un seguimiento de exámenes periódicos hasta que la situación esté perfectamente definida, en cuyos casos el clínico tendrá en cuenta factores adicionales como historia familiar, grupo étnico, edad y presencia de sobrepeso u obesidad.  Por otra parte, las hiperglucemias severas, detectadas bajo condiciones estresantes, traumáticas o infecciosas o ante la presencia de una enfermedad concomitante no constituirán por sí mismas elemento de diagnóstico pues puede ser un trastorno transitorio que regresa al desaparecer la condición mencionada.