TRANSPORTE DE LOS
LÍPIDOS ENDÓGENOS
TRANSPORTE POR LAS
LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD
Los ácidos grasos en forma
de triglicéridos almacenados en el hígado junto al colesterol esterificado y a las
apo B-100, C y E, se ensamblan en partículas VLDL en el retículo endoplásmico
de los hepatocitos y son secretados al torrente circulatorio. Estas partículas contienen
una molécula de apo B-100, son ricas en triglicéridos (60 %) y constituyen una
gama de partículas de tamaño y densidad variables. En la circulación, ellas reciben componentes de las
HDL (colesterol esterificado, apo C-I, C-II, C-III y E) y donan
triglicéridos.
Por acción de la lipasa
lipoproteica (LPL) se produce la
deslipidación de las VLDL por hidrólisis de los triglicéridos, la que origina
VLDL residuales, también llamados IDL. Los componentes en exceso de la capa
superficial (fosfolípidos, colesterol y apoproteínas A, C, y E) son
transferidos a las HDL plasmáticas nacientes.
Estas partículas residuales
pueden ser eliminadas de la circulación mediante la unión a los receptores hepáticos
para apo B y apo E (receptor LDL).
Las IDL pueden también dar
origen a las LDL por un proceso de remodelación en el que participa la lipasa hepática.
En los defectos del receptor LDL, se ha encontrado una disminución de la tasa
de remoción de VLDL, lo que resulta en un aumento de la concentración plasmática
de LDL.
TRANSPORTE POR LAS LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD
Las lipoproteínas de baja
densidad (LDL), enriquecidas en apo B-100, contienen un núcleo de colesterol esterificado
y pocos triglicéridos, originados durante el metabolismo VLDL-IDL-LDL y
contienen alrededor del 75 % de colesterol plasmático. Estas pueden ser
internalizadas por los hepatocitos mediante el receptor LDL, y el colesterol
puede ser convertido en ácidos biliares y ser excretado por la bilis. En los
tejidos extrahepáticos, el colesterol es utilizado en la síntesis de las
membranas y hormonas o es almacenado como ésteres de colesterol.
La función básica de las LDL
es transportar colesterol a los tejidos periféricos y al hígado.
La internalización de las
LDL por los tejidos extrahepáticos es parte de un complejo sistema de
regulación de la expresión en la membrana celular de los receptores LDL y de
enzimas citoplasmáticas del metabolismo del colesterol. El receptor LDL es una glicoproteína
transmembrana de 839 aminoácidos, a la cual se unen las LDL, mediante la apo
B-100 y otras lipoproteínas mediante las apo E. Una vez unidas, el complejo
ligando-receptor es internalizado, se disocia en el interior del endosoma, el
receptor se recicla hacia la superficie celular, mientras que la LDL se
hidroliza en el lisosoma secundario. La disponibilidad de colesterol en el
interior de la célula, inhibe la actividad de la hidroximetilglutaril-CoA
reductasa (HMG-CoA reductasa); reprime la expresión de los receptores LDL en la
membrana y activa la acil-colesterol-aciltransferasa (ACAT) que esterifica el
colesterol libre intracelular.
En condiciones de demanda de
colesterol se activan los mecanismos de síntesis endógena y de captación de LDL
plasmática. Las LDL también pueden entrar en otros tejidos y en los macrófagos,
mediante el receptor barredor o limpiador (scavenger). Esta vía metabólica
puede ocasionar la acumulación excesiva de colesterol y la formación de células
espumosas que contribuyen a la formación de la placa ateromatosa.
TRANSPORTE POR LAS LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD
El papel de las
lipoproteínas de alta densidad (HDL) parece ser transportar colesterol desde los tejidos periféricos
hacia el hígado (transporte reverso de colesterol). Las HDL nacientes,
originadas en el hígado e intestino, ricas en fosfolípidos y discoidales,
interactúan con los tejidos y otras lipoproteínas e incorporan colesterol que es
esterificado por la enzima lecitina-colesterol- acil-transferasa (LCAT) y
transforma las HDL en partículas esféricas. En el hígado se unen a un receptor mediante
las apo A y tal vez mediante otro de los receptores existentes, lo que da como
resultado un flujo de colesterol hacia el hígado, desde los tejidosperiféricos.
El colesterol puede también ser transferidoa las VLDL o quilomicrones, por
acción de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP) en intercambio por triglicéridos. Es por ello
que existe cierta relación inversa entre las concentraciones plasmáticas de
VLDL y HDL.
LIPOPROTEÍNAS Y ATEROSCLEROSIS
Entre los factores de riesgo
para la aterosclerosis, las alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas han
recibido gran atención. Muchos estudios han puesto en evidencia la relación
entre lípidos plasmáticos y la cardiopatía isquémica coronaria (CIC). Entre los
resultados más significativos se señalan:
1. La naturaleza y evolución
de la placa aterosclerótica.
2. Producción de aterosclerosis
experimental en animales con dietas que inducen hipercolesterolemia.
3. La relación entre
enfermedad isquémica coronaria y los trastornos primarios del metabolismo de
las lipoproteínas.
4. La existencia de
hiperlipoproteinemia en una buena proporción de los individuos que padecen CIC.
5. Grandes estudios
epidemiológicos de población con diferentes concentraciones de lípidos
plasmáticos.
6. La reversión de lesiones
ateroscleróticas en pacientes que están bajo tratamiento con drogas hipolipemiantes.
A pesar de los resultados,
variables en muchos estudios, en la mayoría de ellos se ha llegado a la
conclusión de que existe una relación entre enfermedad coronaria y
concentración plasmática de colesterol. Los individuos con concentraciones más
elevadas de colesterol plasmático están en mayor riesgo de desarrollar cardiopatía
isquémica coronaria.
Estudios epidemiológicos
prospectivos han demostrado una fuerte y progresiva relación entre el
colesterol total y el colesterol LDL, con la morbilidad y la mortalidad por
CIC. Los beneficios de disminuir la concentración plasmática de colesterol se
calcula que son del 2 % de reducción en el riesgo de CIC por cada 1 % de reducción
en la concentración de colesterol total.
Estos estudios han permitido
identificar, de manera adicional, otros factores de riesgo, tales como: edad,
sexo masculino, diabetes mellitus, obesidad, sedentarismo, concentración
plasmática de triglicéridos, historia familiar
de CIC, baja concentración de colesterol HDL y, más reciente, subclases
de lipoproteínas, concentración elevada de fibrinógeno y de Lp (a).
A pesar de los resultados,
variables en muchos estudios, en la mayoría de ellos se ha llegado a la
conclusión de que existe una relación
entre enfermedad coronaria y concentración plasmática de colesterol. Los individuos
con concentraciones más elevadas de colesterol plasmático están en mayor riesgo
de desarrollar cardiopatía isquémica coronaria.
Estudios epidemiológicos
prospectivos han demostrado una fuerte y progresiva relación entre el
colesterol total y el colesterol LDL, con la morbilidad y la mortalidad por
CIC. Los beneficios de disminuir la concentración plasmática de colesterol se
calcula que son del 2 % de reducción en el riesgo de CIC por cada 1 % de reducción
en la concentración de colesterol total. Estos estudios han permitido
identificar, de manera adicional, otros factores de riesgo, tales como: edad,
sexo masculino, diabetes mellitus, obesidad, sedentarismo, concentración
plasmática de triglicéridos, historia familiarde CIC, baja concentración de
colesterol HDL y, más reciente, subclases de lipoproteínas, concentración elevada
de fibrinógeno y de Lp (a).
PAPEL DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD
En sujetos normolipémicos,
aproximadamente 2/3 del colesterol es transportado por las lipoproteínas de baja
densidad (LDL). Un aumento en la concentración de LDL-colesterol se considera
aterogénico. No existen dudas respecto al efecto aterogénico de las LDL. Su
potencial aterogénico está dado por su capacidad de acumularse en la matriz
extracelular y en las células de la íntima arterial. Las LDL nativas son captadas
por el receptor LDL; mientras que aquellasque sufren modificaciones, son
captadas por los receptores barredores de los macrófagos y pueden dar lugar a
células espumosas. Entre las modificaciones que pueden sufrir las LDL, las más
importantes sonla oxidación y la glicosilación. Estos procesos parecen producirse
casi siempre en los tejidos y no en la circulación.
Las LDL oxidadas promueven la aterosclerosis por diferentes mecanismos, tales
como: efecto quimiotáctico sobre los monocitos que se convierten en macrófagos;
daño directo sobre el endotelio vascular, que promueve la liberación de
citoquinas; producción de radicales libres y la supresión de funciones
normales; liberación de componentes celulares activos de las células espumosas
(macrófagos) repletos de LDL, entre los que se encuentran mediadores de
apoptosis. También promueven la agregación
plaquetaria y la liberación
de tromboxano que favorece la vasoconstricción y la trombosis. La activación 119 plaquetaria promueve, además, la liberación de
citoquinas que estimulan la proliferación de las células musculares lisas. Se
señala que las LDL pequeñas y densas tienen mayor potencial aterogénico.
PAPEL DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD
La contribución de la
hipertrigliceridemia al riesgo coronario es controvertida, en parte, porque la
hipertrigliceridemia está asociada con otras alteraciones de los lípidos, que,
por sí mismos, pueden predisponer a la aterosclerosis. Entre las asociaciones
encontradas con más frecuencia se señalan: bajos niveles de HDL-colesterol, presencia
de remanentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos, resistencia a la
insulina y presencia de LDL pequeñas y densas.
PAPEL DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD
Las HDL, al contrario de las
LDL y VLDL, tienen un efecto anti-aterogénico, y existe una fuerte correlación inversa
entre las concentraciones plasmáticas de HDL-colesterol y la incidencia de CIC.
Se considera que concentraciones superiores a 1,6 mmol/L tienen un efecto
protector sobre la CIC, mientras que, inferiores a 0,9 mmol/L, se consideran un
factor de riesgo. Existe una correlación inversa entre HDL-colesterol y la
concentración plasmática de triglicéridos, y resulta frecuente encontrar
asociada la disminución de HDL con hipertrigliceridemia. Varios factores,
además del estilo de vida, se han vinculado con los bajos niveles de HDL. Entre
ellos, el hábito de fumar, la obesidad y la falta de actividad física, parecen
ser los más significativos. Las HDL son capaces de remover colesterol desde los
tejidos. Tienen efecto antiaterogénico por transporte reverso del colesterol,
el mantenimiento de la función endotelial y la protección contra la trombosis.
Hace poco se ha señalado, de manera adicional, un efecto protector de las HDL
contra la oxidación de las LDL.
PAPEL DE LA LIPOPROTEÍNA (a)
Estudios epidemiológicos
sugieren una relación entre el exceso de Lp (a) y CIC, pero estudios
prospectivos posteriores han tenido resultados controvertidos. No obstante, se
considera que concentraciones superiores a 30 mg/dL de esta lipoproteína se
asocian con un aumento de la morbilidad y de la mortalidad por CIC. Sin embargo, en sujetos con hipercolesterolemia o
disminución del HDL-colesterol, el exceso de Lp (a) es un factor deriesgo
adicional para la CIC. La presencia de Lp (a) en las lesiones ateroscleróticas
puede ser contribuyente por tres posibles razones: inhibe la conversión del
plasminógeno en plasmina, favorece la proliferación de células musculares lisas
y recluta los monocitos para la pared vascular.
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